신장 질환에서 APOL1 유전자 변이의 역할: Madhav Menon 및 Shuta Ishibe와의 Q&A < Yale School of Medicine

미국 성인 7명 중 1명 이상(14%)이 신장 질환을 앓고 있는 것으로 추정됩니다. 이 질환은 신장이 혈액에서 노폐물과 독소를 걸러내는 능력을 상실하게 됩니다. 신장의 기능이 멈춘 경우, 생명을 유지하기 위해 투석이나 신장 이식과 같은 치료가 필요합니다. 당뇨병과 고혈압이 질병 발병의 위험 요소인 반면, 유전적 요인도 중요한 역할을 합니다.

Yale School of Medicine의 의학 부교수(신장학)인 Madhav Menon 박사와 의학(신장학) 교수인 Shuta Ishibe 박사는 아포지단백질 L1(APOL1) 유전자와 신장 질환 사이의 연관성을 조사하고 있습니다. 아래에서는 이러한 유전적 소인으로 인한 건강 불균형, 최근 발견 및 신장 질환 치료의 미래에 대해 논의합니다.

마드하브 메논 : 미국에서는 아프리카계 사람들이 신장 질환에 걸릴 위험이 불균형적으로 높습니다. 우리는 그것을 어떻게 알 수 있습니까? 아프리카계 사람들은 일반 인구의 12~13%를 차지하지만, 회복 불가능한 신부전증을 앓고 있는 투석 인구의 35%를 차지합니다. 이는 신장 질환의 위험이 증가한다는 것을 의미합니다. 우리는 신장 질환의 위험이 항상 고혈압, 당뇨병 또는 심지어 사회경제적 지위에 의해 설명되는 것은 아니기 때문에 가족력이 있다는 것을 알고 있었습니다. 이 모든 것은 유전적 소인을 가리킵니다.

Shuta Ishibe : 이러한 심각한 건강 격차는 부분적으로 10여 년 전에 발견된 APOL1의 돌연변이에 기인합니다. 이 질병의 병리생물학에 대한 포괄적인 이해와 사전 연구를 위해 Madhav와 저는 APOL1 변이체가 신장 질환의 위험을 증가시키는 방법에 대해 자세히 알아보기 위해 협력하고 있습니다.

메논: 우리는 최근 이식을 받은 사람들에게 이러한 APOL1 변이가 있는 것과 이식된 신장의 실패 사이에 연관성이 있는지 알아보기 위해 이식 환자 집단을 연구했습니다. 우리는 돌연변이가 있는 이식 수혜자의 경우 신장 이식편을 잃을 위험이 더 높은 것으로 나타났습니다. 이는 기증된 신장 자체뿐만 아니라 이식을 받는 사람과 관련된 이식편 손실이 증가할 위험이 있음을 시사하기 때문에 이 연구에 새로운 변화를 가져왔습니다.

우리는 APOL1 변이를 가진 사람들이 이식 실패의 위험이 증가할 뿐만 아니라 이식에 대한 급성 거부의 위험도 증가한다는 것을 발견했습니다. 그런 다음 우리는 APOL1 변종을 가진 이식 수혜자의 이식 신장 거부를 중재하는 세포인 면역 세포에 초점을 맞췄습니다. 우리는 거부반응을 중재하는 백혈구의 일종인 림프구를 연구했으며, APOL1이 이러한 특정 세포를 활성화시켜(부활시켜) 외부인 것으로 인식하는 신장을 공격하고 거부하도록 유도할 수 있음을 보여주었습니다. 그래서 우리는 신장 세포 이외의 세포에서 APOL1의 새로운 역할을 밝혀냈습니다.

이시바 : 이 질병 과정에 대한 제한된 이해로 인해 특히 연구에 적합한 동물 모델이 부족하여 새로운 치료법을 방해했습니다. 이 문제를 해결하기 위해 우리는 인간 APOL1 변종의 생리적 수준을 표현하는 마우스 모델을 성공적으로 만들었습니다.

염증성 물질인 인터페론에 노출되면 이 생쥐는 소변에서 상당한 단백질 손실을 보이고 신장에 상처가 생기는 질병인 인간 국소 분절 사구체 경화증에서 볼 수 있는 것과 같은 신장 특징이 나타납니다. 인간 데이터를 포함하는 조사를 통해 우리는 신장 세포 외에도 면역 체계가 이 질병 과정에 크게 기여할 수 있음을 관찰했습니다. 우리의 가설은 G1/G2 APOL1 위험 대립유전자를 보유한 개인의 특정 면역 세포가 더 높은 수준의 인터페론 및/또는 기타 매개체를 방출하여 신장 여과 장벽 손상을 초래한다는 것을 시사합니다.

메논: APOL1에 대해 더 많이 배우면 모든 사람의 신장 질환, 특히 아프리카계 사람들의 신장 질환에 대한 이해가 높아질 것입니다. 이는 또한 장기 거부반응, 특히 이식된 신장의 거부반응을 더 잘 이해할 수 있게 해줄 것입니다. 신장 관련 커뮤니티에서는 이러한 변이를 가진 사람이 신장을 안전하게 기증할 수 있는지, 기증한 후 무엇을 해야 하는지 분류할 수 있는 것이 중요합니다. 예를 들어, 소금을 제한해야 합니까? 혈압약을 먹어야 할까요? 우리의 작업은 여러 가지 중요한 영향을 미칠 것입니다.